Denis Podalydès est le deuxième né d'une fratrie de quatre garçons1. Bruno Podalydès est son aîné de deux ans2. Les quatre garçons forment deux binômes, Denis et Bruno d'un côté et les deux plus jeunes, Éric (1969) et Laurent (1972) de l'autre1. Des binômes qui se regrouperont à trois après le suicide d'Éric à la mémoire duquel Denis et Bruno ont écrit Liberté Oléron3.
Leur grand-mère maternelle, qui tenait la librairie Ruat à Versailles2, est devenue veuve très jeune avec trois enfants, un fils et deux filles dont l'une, la mère des frères Podalydès, est devenue professeur d'anglais. Leur père, lui, était pharmacien à Versailles1, né en Algérie et d'origine grecque4.
Selon Denis : « Les voix des membres de la famille Podalydès se ressemblent (...) La différence physique, les disparités entre générations, la hiérarchie parents-enfants, aînés-cadets s'estompent par la grâce d'un timbre commun. Cette voix, remarque Denis, monte dans le masque dès qu'une personne est en difficulté. Elle parle plus haut dans le nez, la voix se saccade1. »
Après des études de philosophie et de lettres (hypokhâgne et khâgne) au lycée Fénelon, notamment aux côtés de Stéphane Braunschweig et de son ami Emmanuel Bourdieu, futur cinéaste, fils du sociologue Pierre Bourdieu, il entre au Cours Florent.
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